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大咖解讀:大部分兒科醫生不了解的過渡期生長激素缺乏癥

  1. 2020-06-16
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背景

近日,由中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組發起海外連線,特邀歐洲兒科內分泌協會秘書長 Martin Savage,進行了過渡期生長激素缺乏癥(TGHD)專家共識發布會,本次共識編寫及制定者——傅君芬教授、羅小平教授、鞏純秀教授共同出席在線發布會。這是國內首個關于過渡期生長激素缺乏癥(TGHD)的專家共識(該共識已發表在《中華兒科雜志》2020 年第 6 期)[1]。

 

過渡期生長激素缺乏(TGHD),大部分的兒科醫生都不了解,之前國內也缺少相關指南和共識。為了進一步規范 TGHD 的診斷、治療、評估和臨床監測,由中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組和中華兒科雜志編輯委員會組織有關專家討論,在參考國內外最新研究成果和診療指南的基礎上,結合國內的臨床經驗,制訂了 TGHD 診療專家共識。

 

以下內容來自發布會中各位專家的觀點整理:

 

為什么過渡期生長激素缺乏需要受到更多關注?

 

生長激素缺乏(GHD)是指由于垂體合成和分泌生長激素缺乏等所致的生長障礙性疾病,患者身高處于同年齡、同性別正常兒童生長曲線第 3 百分位數以下或低于平均數 2 個標準差。過渡期生長激素缺乏(TGHD)不同于 GHD,TGHD 是指在過渡期發生或由兒童期生長激素缺乏(GHD)延續而來仍持續存在的生長激素缺乏。過渡期是從青春期后期線性生長結束 (年生長速率 <1.5~2.0 cm/年) 到完全成熟為成年個體之間的階段。這個階段的青少年處于生理、心理各個方面轉變的時期,線性身高增長停止但體成分進一步改善,此階段歷時 6~7 年 [2]。

 

兒童期 GHD 患者經過重組人生長激素 (rhGH) 替代治療療效良好。過渡期 GHD 的患者雖然線性生長停止,但由于該階段體成分進一步改善,如果終止 rhGH 替代治療,可能導致過渡期或之后的成年期出現心血管并發癥、骨質疏松及其他代謝并發癥、生活質量下降等,所以應持續使用 rhGH 替代治療 [3]。

 

過渡期 GHD 的病因、臨床表現、診斷

 

過渡期 GHD 大多數是由兒童期完全性 GHD 延續而來,也有一部分是由于過渡期出現下丘腦和 (或) 垂體結構破壞或功能損害導致在達到終身高后才發生生長激素缺乏。

 

TGHD 的臨床表現通常是非特異性的,長時間的生長激素缺乏會導致:

 

? 身體組分的改變,包括肌肉組織減少,脂肪組織增加,向心性肥胖,血清總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平升高,高密度脂蛋白膽固醇水平降低  [4、5]

? 胰島素抵抗及心血管疾病風險增加 [4、6]

? 骨量減少、骨密度降低 [7]

? 疲勞、虛弱、精力不濟、情緒低落、記憶力下降、生活質量差等 [3、8]

? TGHD 如為多垂體激素缺乏, 可伴有其他垂體激素缺乏的表現,如性腺發育落后等

? TGHD 遠期并發癥的研究甚少,目前還有待研究

 

兒童期特發性孤立性的 GHD 患者,有相當一部分在過渡期或成年期生長激素分泌會趨于正常,足以維持機體代謝需求,因此 TGHD 的專家建議在兒童期診斷的特發性 GHD 患者在女孩骨齡 14~15 歲時,男孩骨齡 16~17 歲時 , 在正規使用 rhGH 治療生長速率 <1.5~ 2.0 cm/年的情況下,選用至少一種生長激素激發試驗重新評估生長激素分泌水平,來確定是否可以診斷 TGHD [9-11]。臨床高度疑似 TGHD 的患者,如存在多種垂體激素缺乏,在排除其他慢性疾病后 IGF‐1 水平低于均值 -2 sd, 則無需重新評估生長激素分泌水平,即可診斷 TGHD [12]。

 

過渡期 GHD 的治療

 

rhGH 用于 GHD 患者,除了在兒童期可促進線性生長外,還可讓 TGHD 患者獲得成年后正常體成分的維持及糖脂代謝平衡等益處 [13]。因此對于 TGHD 患者,需要考慮長期甚至終生使用 rhGH 替代治療。對于不同原因導致的 GHD,rhGH 的劑量有所不同(如下表)。確診 TGHD 前未使用 rhGH 治療的患者建議從小劑量開始,每隔 1~2 個月,根據患者的臨床表現改善情況、IGF‐1 水平、不良反應等調整劑量,可按照 0.1~0.2 mg/d 的劑量調整,保持 IGF‐1 水平在同年齡同性別正常范圍上限 (0 ~2 SD)。達到維持劑量后,定期監測相關指標。

 

兒科醫生應對這個疾病更加關注,在兒童 GHD 患兒進入過渡期時,應加強對這部分患者的管理,告知家長持續甚至終生需要 rhGH 治療的必要性,以最大程度地減少過渡期 rhGH 治療的中斷。兒科醫生還需要促進并確?;颊邚膬嚎苾确置诘匠扇藘确置诘挠行蜚暯?,提高患者依從性并且最大程度減少患者治療過程的中斷。

 

生長激素治療展望:

 

為了讓 TGHD 患者獲得更規范的診療,專家們制定了 TGHD 的相關診療共識,提升醫生對這個疾病的認識。另一方面,患者在治療時的依從性也是關鍵。但是在 TGHD 長期療程中,使用短效生長激素,患者需要接受成千上萬次的每日注射,而且有研究表明對于每日生長激素的注射治療,13~17 的兒童與 4~12 歲的兒童相比,依從性反而更差  [14]。依從性低可能導致患者漏針情況嚴重,無法實現預期的治療目標。而且每日注射生長激素很多患者及家長會產生對未來長期每日注射的恐懼,甚至就此放棄治療。所以對于 TGHD 患者,使用一周一次注射的生長激素可以減輕每日注射的壓力,提高依從性,提升患者的生活質量,減少對長期每日注射的恐懼。

 

目前全球首支 PEG 化的長效生長激素聚乙二醇重組人生長激素(商品名:金賽增®)已于 2014 年上市,結束了近 60 年來生長激素需要每天注射的歷史,使生長激素從一天注射一次變為一周一次,降低每日注射的負擔,減少漏針的機率,減少 TGHD 患者對長期每日治療的恐懼,提升依從性。聚乙二醇重組人生長激素作為全球首支上市的 PEG 化長效生長激素,目前已經獲批用于治療生長激素缺乏癥(GHD),IV 期 3 年 3000 例長時間大樣本臨床研究也進一步證實了其長期療效和安全性 [15]。同時,也有研究證實,長效生長激素能夠保證穩定的生長激素濃度,有效降低患者體脂肪,升高瘦體重,改善脂肪代謝 [16]。

 

目前 TGHD 患者管理不容樂觀,過渡期患者管理的目標是保障患者身體和心理健康,最大化健康程度和生活質量。對疾病 TGHD 患者的規范化管理,需要兒科醫生、成人內分泌醫生和患者的共同努力,關于這個疾病,我們還有很多事情要做。

 

參考文獻

[1] 過渡期生長激素缺乏癥診斷及治療專家共識,中華兒科雜志 2020 年 6 月第 58 卷第 6 期

[2] Rosenfeld RG, Nicodemus BC. The transition from adolescence to adult life: physiology of the ′transition′ phase and its evolutionary basis[J]. Horm

[3] Yuen K, Biller B, Radovick S, et al. American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care[J]. Endocr Pract, 2019, 25(11): 1191‐1232. DOI:10.4158/GL‐2019‐0405.

[4] Sbardella E, Pozza C, Isidori AM, et al. Endocrinology and adolescence: dealing with transition in young patients with pituitary disorders[J]. Eur J Endocrinol, 2019, 181(4): R155‐155R171. DOI: 10.1530/EJE‐19‐0298.

[5] Çamtosun E, ??klar Z, Berbero?lu M. Prospective follow‐up of children with idiopathic growth hormone deficiency after termination of growth hormone treatment: is there really need for treatment at transition to adulthood[J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2018,10(3):247‐255. DOI: 10.4274/jcrpe.0010.

[6] Colao A, Di Somma C, Rota F, et al. Short‐term effects of growth hormone (GH) treatment or deprivation on cardiovascular risk parameters and intima‐media thickness at carotid arteries in patients with severe GH deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005,90(4):2056‐2062. DOI: 10.1210/jc.2004‐2247.

[7] Drake WM, Carroll PV, Maher KT, et al. The effect of cessation of growth hormone (GH) therapy on bone mineral accretion in GH‐deficient adolescents at the completion of linear growth[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(4): 1658‐1663. DOI: 10.1210/jc.2002‐021541.

[8] Ko?towska‐Häggström M, Geffner ME, Jönsson P, et al. Discontinuation of growth hormone (GH) treatment during the transition phase is an important factor determining the phenotype of young adults with nonidiopathic childhood‐onset GH deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(6): 2646‐2654. DOI: 10.1210/jc.2009‐2013.

[9] Loche S, Di Iorgi N, Patti G, et al. Growth hormone deficiency in the transition age[J]. Endocr Dev, 2018, 33: 46‐56. [2020‐03‐14]. https://www. karger. com/? DOI: 10.1159 / 0004875225. DOI: 10.1159/000487525.

[10] 中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組,《中華兒科雜志》編輯委員會. 基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議 [J]. 中華兒科雜志,2013,51(6):426‐432. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578‐1310.2013.06.007.

[11] Penta L, Cofini M, Lucchetti L, et al. Growth hormone (gh) therapy during the transition period: should we think about early retesting in patients with idiopathic and isolated gh

deficiency[J]. Int J Environ Res Public Health, 2019, 16(3) DOI: 10.3390/ijerph16030307.

[12] Inzaghi E, Cianfarani S. The challenge of growth hormone deficiency diagnosis and treatment during the transition from puberty into adulthood[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2013,4:34. DOI: 10.3389/fendo.2013.00034.

[13] Richmond E, Rogol AD. Treatment of growth hormone deficiency in children, adolescents and at the transitional age[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2016, 30(6):749‐755. DOI: 10.1016/j.beem.2016.11.005

[14] Compliance With GH Therapy, Endocr Pract. 2008;14(No. 2) 149

[15] 羅小平. 聚乙二醇重組人生長激素注射液治療兒童 GHD 四期臨床研究. 中華醫學會第二十四次全國兒科學術大會. 2019.

[16] Pituitary, 2013(16): 311–318

 

責任編輯:陳靜 李曉潔

來源:兒科時間

 

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